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了解生物3D打印,從這篇文章開始

2019-01-14

3D打印滲入了各行各業,並引領創新,引發了全球製造業的變革,生物3D打印是3D打印技術在生物醫學領域中的交叉應用,具有重要的研究意義及應用前景。運用3D打印技術既可以製作標準模型,也可以為病人量身訂製結構複雜的手術支架等。通過計算機斷層掃描(CT)或者核磁共振(MRI)等醫學成像技術對病人骨缺損部位進行掃描得到所需要的支架模型,隨後使用三維打印機進行打印成型。這是傳統的成型技術難以達到的。近年來,三維打印技術在醫用領域內取得了廣泛應用,包括顱麵移植、冠齒修複、假體器件、醫療設備、外科手術模型、器官打印、藥物傳輸模型、骨組織工程支架方麵的應用。三維打印技術由於其可量身訂製性,結構和孔隙可控性以及可複合多種材料等特性受到了研究人員的廣泛關注。這一趨勢也為許多具有突破性的治療方案及設備的發明提供了靈感。

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接下來我們會詳細介紹骨組織工程領域內目前可用於三維打印的生物材料,包括它們各自的優缺點以及打印標準。同時由於不同的打印機能夠打印的生物材料不盡相同,所以我們也對三維打印機的種類及成型原理進行了簡要概述。我們希望該篇綜述能夠鼓勵更多的科研團隊發明新的生物材料,最終使得三維打印技術在骨組織工程領域取得更大發展。
1.3D打印技術分類介紹
生物材料能否被打印這與所使用的三維打印機器有很大關係。不同的打印機對材料的要求不盡相同。在生物醫學領域,主要使用的打印機分為四種類型:光固化立體印刷技術、熔融沉積打印技術、選擇性激光燒結技術、直接漿料擠壓技術。
熔融沉積以及直接漿料擠壓技術,是兩種常用的製備骨組織工程支架的辦法。直接打印的漿料有些是與水或者低沸點溶劑(二氯甲烷(DCM)、二甲亞碸(DMSO)混融的聚合物溶液,有些是在擠出後能快速揮發的聚合物溶液,或者一些水凝膠能夠在擠出後依然維持原來的結構。通過三維打印成型的水凝膠在擠出後能夠通過觸變行為、溫度感應或者交聯等方式維持形狀。對於熔融沉積和直接打印來說,分辨率可達到在XY平麵噴頭尺寸25微米,層厚200-500微米。通常情況下這兩種方法在打印長的沒有支撐的或者有尖銳突出部分的模型時有問題。擠出的細絲沒有足夠的強度來立即支撐出自身,所以在沒有支撐的部分會出現鬆弛或者完全倒塌的情況。為了解決這一問題,有時在打印的過程中也添加填充材料,在打印完成之後用溶劑溶掉或者高溫煆燒掉。

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粒子熔化的三維打印技術在工業原型生產中已經取得了廣泛應用,包括選擇性的激光燒結沉積技術以及粒子粘連技術,它們不僅能打印聚合物、陶瓷、金屬及其複合材料,還能賦予其獨特或複雜的結構。選擇性激光燒結技術使用有特定方向的激光使聚合物或者金屬粒子達到其熔點以上溫度,從而使粒子熔化在一起。激光束會根據電腦模型分層處理,從頂部開始使粒子熔化成型,並不斷重複此步驟達到最後的效果[3]。選擇性激光技術成型較慢、成本較高,並且需要使用大量材料,但是其能夠在單一機床上成型多種材料的能力使其在許多製造領域中依然占據用武之地。粒子粘結技術也被稱作非方向性的激光燒結技術,其主要原理與選擇性激光燒結技術類似。但是與激光使粒子熔化不同,粒子粘結技術使用液態的粘結劑溶液使粒子粘結,進而通過高溫煆燒得到三維固體。選擇性的激光燒結技術以及粒子粘連技術已經在矯形或者口腔外科等硬組織工程領域得到運用。
立體平板印刷技術是將紫外光或者激光穿過可以光致聚合的液態聚合物,使其形成單一的堅固的聚合物簿膜。在聚合後,基板下降到溶液中,這樣新的樹脂能夠在打印的表麵上流過,在上方聚合。在所有打印技術中,立體平板印刷具有最高的分辨率,傳統的立體平板印刷分辨率達到25微米,而微米級的立體平板印刷以及高精確的立體平板印刷技術分辨率達到了單微米級別。然而由於立體平板印刷由於其隻能在紫外光下交聯、延伸的後成型特性、缺乏合適的力學性能、樹脂在最後容易被堵塞,以及最重要的缺乏相關可用於立體平板印刷技術的生物相容性及生物降解性的材料,使得其在醫學領域缺乏發展空間。但近年來由於一些天然的或合成的可交聯的生物材料的發現,給立體平板印刷在組織工程領域中的應用提供了很大機會。

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圖1 如何打印一隻耳朵

2.三維打印生物醫用材料分類
在過去的十幾年中,三維打印技術得到了迅速的發展,這也讓其在許多新領域中得到應用,更是吸引了醫療設備以及組織工程領域的目光。由於三維打印能夠以短時間、低成本為病人量身訂製特定的醫療產品,這也使得三維打印技術在未來的個人醫療時代有極大的發展前景。目前,已經有大量生物材料通過三維打印的方式製備骨組織工程支架或者其他一些醫療產品等。在本環節中,我們將針對不同的打印技術需要的材料性能進行整體概述,並重點介紹目前已經應用過的生物材料及其優缺點。
2.1 陶瓷基漿料
生物醫用活性陶瓷能夠模擬自然骨的礦物相、結構以及機械性能,是理想的仿生骨修複材料。目前應用3D打印機直接打印陶瓷材料有很大難度,因為液態的陶瓷材料數量很少,並且其熔點遠在熔融沉積打印方式所能承受的範圍之外。另外,由於陶瓷材料缺乏光敏特性,因此不適用於光固化立體印刷技術。應用選擇性激光燒結打印係統也很難打印出高比重又多孔的結構。直接擠壓式的三維打印技術是目前打印陶瓷材料最有前景的方法,陶瓷粉體必需有合適的顆粒粒徑(通常情況下10-150微米),以及合適的粘結溶液,使其易於打印成型。
羥基磷灰石粉末被廣泛應用於三維打印中,這和其礦物相中磷酸鈣的大量存在有關。通過聚丙稀溶液一層一層濺射到HA粉末上,隨後進行燒結完成固化過程,這樣我們就得到了羥基磷灰石的聯接體。通過燒結,其抗壓強度(0.5-12Mpa)可達到人體鬆質骨的最低要求。將其移植到小鼠模型中,8周後支架邊緣開始有新骨生成,內部也有類骨質以及血管長入。但盡管人工骨支架性能優異,但距離臨床使用標準仍然相差甚遠。
生物玻璃是內部分子呈無規則排列狀態的矽酸鹽的聚集體,材料中的組分可以同生物體內的組分互相交換或者反應,最終形成與生物體本身相容的物質。研究者通過細胞和動物實驗對生物活性玻璃進行了一些列研究,發現生物玻璃具有優越的自降解性能,其離子產物可以增強成骨細胞的增殖分化和激活成骨基因的表達。為了有效治療腫瘤相關的骨缺損病症,Lu等[9]首先製備了磁性納米粒子改性的介孔生物玻璃,並將其與殼聚糖混合,製備得到多孔複合支架。該複合支架具有良好的骨再生和光熱治療功能,在腫瘤相關骨缺損的治療中有著巨大的應用價值。

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圖2超彈性人工骨

2.2 生物醫用高分子材料
醫用高分子打印材料具有非常優異的加工性能,可適用於多種打印模式,並且具有良好的生物相容性和降解性,使得其成為三維打印生物材料中的主力軍。不同的打印技術需要設定不同的材料打印參數。比如熔融沉積打印所使用的是熱塑性的高分子材料,隻需將原材料拉成絲狀即可打印,但其直徑通常在1.75mm左右,並且要具有很快的固溶轉變性能,以保證在擠出前迅速熔化,擠出後能迅速冷卻。光固化立體印刷打印技術需要漿料呈液體狀態,且具有光敏特性。
目前最受研究者青睞也是被應用最多的三維打印高分子材料是可降解的脂肪族聚酯類材料,如聚乳酸(PLA)、聚己內酯(PCL)等。聚己內酯是一種半晶型高聚物,曾經一度被拋棄,直到組織工程和三維打印的興起,PCL也再度走上曆史舞台。聚己內酯在被加熱時有優異的流變性能及粘彈性,這使得其成為以熔融沉積為原理的打印機最主要應用的材料之一。
聚己內酯在體內能夠穩定存在長達六個月,隨後在逐步降解,且副產物對人體無毒無害。聚乳酸是一種線型熱塑性脂肪族聚酯,具有良好的生物相容性和生物降解性。但由於聚乳酸的降解是由酯鍵水解實現的,同時由於乳酸的釋放導致了周圍體液環境中PH值的下降。這些酸性副產物易引發組織炎症及細胞死亡。
為了改善這一問題,研究者們將聚乳酸與生物陶瓷複合,來製備複合支架,以提高其生物響應性以及阻礙酸性環境的形成。Ion等利用3D打印技術製備了一種新型的磷灰石-矽灰石/聚乳酸(AW/PLA)複合結構,該複合結構與皮質骨和鬆質骨的性質相匹配。體外細胞實驗的結果表明, AW/PLA複合支架能夠有效促進大鼠骨髓基充質幹細胞的增殖和成骨分化。在大鼠顱骨缺損模型中,複合支架表現出良好的骨整合與促進新骨形成的能力。
除PLA及PCL外,聚丙烯(PPF)是光固化成型中被研究最深入的能夠生物降解且能夠光致交聯的聚合物材料之一。通常情況下打印的漿料要與富馬酸二乙酯DEF溶劑混合,同時也要加入光引發劑。溶液的粘度和PPF與DEF的比值對打印過程以及支架的力學性能有很大的影響。聚醚醚酮(PEEK)由於其熔點在350℃,所以隻能通過選擇性激光燒結打印技術來成型。但熔點高也賦予了PEEK 抗熱性,使其能夠在高溫蒸汽殺菌時依然保持穩定。但是作為生物材料來講,PPEK缺乏對組織工程有利的骨整合性,不能與自然骨很好地結合,所以容易引起一些排斥反應,並且價格偏貴[12]。
2.3 水凝膠漿料
水凝膠是水溶性高分子通過化學交聯或物理交聯形成的聚合物,具有三維交聯網絡結構,同時自身也容納了大量的水。水凝膠具有可調節的強度、降解性、可功能化修飾等性能,並且可作為一種軟性材料從而仿生細胞外基質的微環境,這使得水凝膠在醫療領域具有廣闊的應用前景,可用來製備二維或三維的組織工程支架以及藥物的可控釋放等。常用的三維打印的水凝膠漿料主要分為三類:一類是由天然聚合物製備的,比如藻朊酸鹽、瓊脂、明膠、纖維素、膠原蛋白、絲素蛋白、透明質酸等;一類是由合成的聚合物製備的,比如聚丙烯酰胺、聚氨酯、聚乙二醇等;另外一類是由合成聚合物以及天然聚合物構成的複合水凝膠類漿料。
在水溶性合成聚合物中,醫用聚乙烯醇(PVA)在組織工程領域應用較為廣泛。PVA具有良好的生物相容性,無毒易降解,能在95℃時溶於水,形成凝膠狀,且粘度很大。Zhang等製備了孔道互相連通的MBG/PVA複合支架材料,PVA的加入顯著加強了材料的韌性。以鼠顱骨脊梁骨缺損為模型的動物實驗結果也顯示出MBG/PVA支架具有優異的骨誘導活性,能促進骨缺損處新骨生成和血管生成。
目前,已經有大量實驗將細胞與3D打印的生物支架共培養,實驗結果也表明細胞能夠在多種三維支架上存活,並且比普通二維培養的效果要好。但這僅僅是細胞與材料的二維作用,並沒有將細胞直接置於打印係統中。將細胞直接與漿料混合進行打印作為一個嶄新的思路也引起了研究者們的廣泛關注。天然水凝膠具有良好的細胞相容性。其性質組成與細胞外基質相類似,表麵粘附蛋白質和細胞的能力弱,幾乎不影響細胞的代謝過程。可以包裹細胞,輸送養分和分泌代謝物。
Andrea等測試了不同比例構成的I型膠原蛋白和透明質酸的生物墨水配方,確定了一個最好配方,在支持生物活性的同時允許生物打印,並且支持原生細胞-基質的相互作用。他們將該配方應用於包含人類原代肝細胞和肝星狀細胞的3D肝組織構建中,並測試了對乙酰氨基酚(一種常見的肝髒毒物)的作用。研究結果表明,甲基丙烯酸甲酯型膠原蛋白和硫醇型透明質酸的結合產生了一種簡單的、可印刷的生物墨水,這種生物墨水可以調節間質細胞的生長,並且對藥物治療有適當的反應。

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圖3 細胞生物打印

3. 結論與展望
三維打印技術有很大的應用前景,但是成為生物醫用領域的主力成員還有大量問題需要解決。其中一個問題在於三維打印機自身能力的局限性,盡管其建造速度及打印精度已經有了很大的提高,但是在許多情形下依然不能達到最好水平。另外一個主要問題在於可選擇的生物材料的局限性。盡管大量可以打印的材料都具備自己的優勢,但是用於移植的材料既要滿足生理條件的要求,又要與人體有一個良好的應答反應。
通常情況下,理想的骨科移植材料需要具有如下特性:
(1)可打印性,
(2)生物相容性,
(3)優異的力學性能,
(4)良好的降解性,
(5)副產物無毒且可降解,
(6)良好的組織仿生性能。
不同種類的打印機對材料的要求也不盡相同,並且這些特性有時候很難全部滿足。例如,在骨組織工程中,一方麵需要強度高的支架材料以滿足成骨細胞的增長和承受載荷,但是這也導致了支架降解困難的問題。一些強度低的軟性材料容易打印並且容易降解,但是卻不能應用於承重部位。一般情況下,三維打印的漿料由於其自身的硬度與天然骨接近被應用於骨骼以及軟骨修複領域。從根本上講,生物材料的選擇要在其各項性能上進行選擇平衡,以得到理想的材料。
聚合物生物漿料已經被廣泛地研究了,尤其是價格低廉的彈性體,如PLA和PCL。這些材料有很好的生物相容性以及機械性能,被廣泛地用作基底材料。在未來的研究中,除了這些還要注重聚合物材料的降解性、脆性以及細胞相容性等等。陶瓷材料,如HA和β-TCP,傳統上就被認為是硬組織工程支架的理想材料,現在也越來越多地被應用到陶瓷和聚合物複合材料的研究中,陶瓷材料的添加能夠提高支架的強度,並且提高複合材料的生物學性能。
水凝膠生物漿料的發展和打印係統讓我們越來越接近打印多功能的、搭載細胞的模型係統中,也給了我們希望,有朝一日能夠實現器官打印。這一過程已經由對超分子水凝膠漿料的研究就開始了。最後,三維打印技術要想真正地應用於醫藥領域,如何進行大規模生產、如何控製質量、如何解決管理障礙都是需要解決的問題。雖然前路道阻且長,但三維打印在組織工程和醫藥領域終將大放異彩!


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